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Il videogioco è ambientato nel 1992 nello stato di San Andreas (un misto dei veri stati di California e Nevada, di cui al primo appartengono le città di Los Santos (Los Angeles) e San Fierro (San Francisco), e al secondo Las Venturas (Las Vegas).
Il protagonista è Carl Johnson (detto CJ), un afro-americano nato e cresciuto nel ghetto di Ganton (Compton) a Los Santos, ma vissuto sulla costa orientale (East Coast) a Liberty City (basata su New York City), nei cinque anni precedenti rispetto all'inizio della storia, nel 1987. Prima della sua partenza, lui e suo fratello Sweet erano a capo di una gang, le Grove Street Families, insieme agli amici d'infanzia Melvin "Big Smoke" Harris, cicciottello e saggio (rispetto agli altri gangster) e Lance "Ryder" Wilson, un tossicodipendente che spesso agisce d'impulso sotto effetto della droga che assume, pertanto, non è raro che provochi problemi (durante una missione propone di rubare armi all'esercito di Los Santos insieme a CJ nonostante la loro grande inferiorità numerica contro i militari). Il personaggio di Ryder, inoltre, è ispirato molto agli atteggiamenti di Eazy-E, membro degli N.W.A.[6]: infatti Ryder risulta identico al rapper nell'aspetto e nel modo di vestire. Insieme a loro sembra che anche Brian, il fratello minore di CJ e Sweet, facesse parte della Gang: tuttavia nel gioco non c'è ed è nominato di rado, data la sua morte in un'imboscata dei Ballas, altra Gang di strada.
CJ era a Liberty City(New York) dopo essersene andato 5 anni prima da Los Santos(Los Angeles) San Andreas. CJ(vero nome Carl Johnson) si allontanò dalla sua città dopo la morte del fratello minore Brian,ucciso dalla Gang dei Ballas acerrima nemica delle Famiglie di Grove Street,la gang di cui i fratelli Johnson: Sean “Sweet” Johnson,Carl “CJ” Johnson e Brian Johnson erano i maggiori esponenti ed OGF(Orange Grove Families). CJ dopo la morte del fratello minore decise di andarsene dalla sua città,poiché Sweet il fratello maggiore lo incolpò di non essere stato attento al fratello minore Brian e di averlo ingenuamente fatto uccidere. CJ decide,quindi,di andarsene dalla frustrante vita a Los Santos una città di cui i sobborghi sono in mano alle Gang che autodistruggono la città con scontri disastrosi sparatorie ed esplosioni di macchine,una città dove la droga,lo spaccio,la delinquenza e la corruzione sono all’ordine del giorno. Dopo essere stato chiamato dal fratello maggiore Sweet(con il quale non si sentiva da esattamente 5 anni),che lo avvisa dell’uccisione della loro madre da parte dei Ballas che in realtà volevano eliminare lo stesso Sweet, CJ è costretto a tornare a casa nella sua città mollando gli affari che aveva stretto con la Mafia di Joey Leone,per tornare a Grove Street. Carl torna a Los Santos,ma neanche fa in tempo a prendere un Taxi per arrivare a Ganton(Compton) dove c’è casa sua a Grove Street,gli danno il benvenuto delle sue vecchie conoscenze: i poliziotti corrotti Frank Tenpenny ed Eddie Pulaski che con l’aiuto del loro “fido” Jimmy Hernandez arrestano CJ rubandogli gran parte dei suoi soldi,e accusandolo ingiustamente dell’omicidio dell’agente Pendelbury ucciso il giorno prima da Tenpenny,Pulaski ed Hernandez poiché Pendelbury aveva minacciato di denunciare la loro corruzione e il loro losco giro di affari. Dopodiché i poliziotti corrotti,non potendolo realmente arrestare per mancanza di prove,lo lanciano giù dalla loro macchina lasciandolo nel cuore del territorio dei Rollin’Heights Ballas,con la speranza che Carl venga ucciso. Ma visto il suo recente passato da Gangster CJ se la cava e riesce a tornare a casa sua dove ritrova un suo vecchio amico di infanzia, membro e OGF di Grove Street: Melvis “Big Smoke” Harris il suo migliore amico. I due arrivano con un po’ di ritardo al funerale della madre di Carl dove CJ riabbraccia la sorella Kendl e ritrova un altro suo amico d’infanzia anche lui OGF: Lance “Ryder” Wilson e il fratello Sweet Leader di Grove. Da loro soprattutto da Sweet ha una grande ostilità perché gli amici lo considerano un immaturo scappato per sottrarsi alle sue “responsabilità”(se così si possono chiamare) di Gangster OGF. Dopo il funerale i 4 OGF ancora una volta vengono attaccati da una macchina di Ballas che fanno scoppiare la macchina con cui CJ e Smoke erano arrivati, ma gli OGF riescono a scappare in bici e a tornare al loro quartiere dove Sweet dice di aver ammazzato i Ballas. CJ si rende conto che tutto è finito in rovina: la sua famiglia e la sua Gang stanno cadendo a pezzi e i suoi amici stanno correndo a tutta velocità verso una brutta fine,e così decide di restare offrendosi di tornare nelle strade e di dare aiuto alle famiglie di Grove Street la sua vecchia Gang,gli amici(soprattutto Sweet e Ryder) credono che CJ non sia più all’altezza. Col passare del tempo però CJ riesce a resuscitare la Gang e a farla diventare mano a mano di nuovo quella più forte e potente e a recuperare la fiducia che gli amici avevano perso in lui. Sweet arriva a scusarsi con CJ dicendogli che non avrebbe mai dovuto dubitare di lui. Mentre le Famiglie di Grove sono tornate grazie a CJ al loro massimo splendore Ryder e Smoke si svelano traditori in combutta con i Ballas e i poliziotti corrotti Tenpenny e Pulaski che coprono con tutte le loro forze l’omicidio della madre di Carl nascondendo la Sabre verde,macchina utilizzata dai Ballas per non dare nell’occhio durante il loro colpo(omicidio della madre di Carl). Sweet rimane ferito e viene arrestato insieme a CJ dopo un ultimo scontro con i Ballas,Sweet rimane in galera CJ no perché ad arrestarlo sono proprio Tenpenny e Pulaski che lo allontanano da Los Santos ‘invitandolo’ a non farci ritorno e dicendogli che d’ora in poi dovrà fare di tutto per coprire la loro corruzione,altrimenti Sweet sarebbe finito in mano ai Ballas. CJ viene lasciato a Whetstone,nelle campagne presso Los Santos,vicino a San Fierro. Approfittando del tradimento di Smoke e Ryder e dell’assenza dei fratelli Johnson i Ballas ed i Vagos ne approfittano per impadronirsi nuovamente di tutti i territori della città. D’ora in poi CJ dovrà affrontare un lungo viaggio per tutto lo stato di San Andreas,conoscendo nuovi amici e nuovi nemici,con l’obiettivo di tornare a Los Santos per vendicarsi dei suoi ex amici traditori,liberare Sweet,far tornare forti le famiglie di Grove e porre fine alla corruzione di Tenpenny e Pulaski.